TIME COURSE OF THE DEVELOPMENT OF IMMUNOTHROMBOSIS DURING COVID-19 HOSPITALIZATION

Introduction: Hypercoagulability in COVID-19 has been attributed to immunothrombosis, a process that involves the formation of neutrophils extracellular traps (NETs). The moment of the COVID-19 evolution in which immunothrombosis mechanisms are triggered is not established. Aim: To describe the kinetics of NETs release during COVID-19 hospitalization associating with thrombosis and death. Methods: We quantified citrullinated H3 and inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6), markers of NETs release, on 4 time points during COVID-19 hospitalization (admission, day 4, day 8 and last day) between May and July 2020. The association between changes in these markers levels and clinical outcomes was determined. Results: 101 patients were included, the median days in-hospital were 15, 62% were men, 27% were obese, 43% were diabetic, 54% were hypertensive, 59% were critically ill, 11% had a thrombotic event and 21% died. IL-6 levels were high on admission in survivors (median 25.32, IQR 24.19-28.15) and non-survivors (median 24.19, IQR 12.51-27.19), but gradually decreased on day 4 (median 12.07, IQR 6.32-17.81), day 8 (median 9.34, IQR 5.18-17.59) and last day (median 8.64, IQR 4.81-14.89) in survivors. TNF-α levels remained 2 times higher in non-survivors: admission (median 1.60, IQR 0.64-2.26), day 4 (median 1.78, IQR 1.02-2.60), day 8 (median 1.65, IQR 0.93-2.5), last day (median 2.41, IQR 1.31-4.06);than in survivors: admission (median 0.81, IQR 0.52-1.26), day 4 (median 0.84, IQR 0.44-1.16), day 8 (median 0.72, IQR 0.44-1.24), last day (median 0.69, IQR 0.4-1.14). CitH3 levels were similar between non-survivors at the beginning of hospitalization: admission (median 1.03, IQR 0.43-4.34), day 4 (median 1.1, IQR 0.65-3.45);as for survivors: admission (median 1.20, IQR 0.45-2.60), day 4 (median 1.27, IQR 0.64-3.29). On day 8, citH3 increased by 3-fold (median 3.80, IQR 1.98-10.15) in non-survivors and 2-fold (median 2.60, IQR 1.22-5.01) in survivors. While IL-6 and TNF-α levels were similar between patients with and without thrombosis, citH3 levels increased shortly on day 4, before the occurrence of a thrombotic event: admission (median 1.64, IQR 0.44-4.14), day 4 (median 3.21, IQR 2.57-9.31);but it didn't change on non-thrombotic event patients: admission (median 1.05, IQR 0.44-2.50), day 4 (median 1.06, IQR 0.58-2.95). Conclusion: Markers of inflammation and immunothrombosis were associated with poor outcomes in COVID-19;however, these disorders were detected in different moments during COVID-19 course. While an increased inflammatory response was observed since the beginning of hospitalization, markers of immunothrombosis arose latter during the course of the disease. Acknowledgment of the time-course of immunothrombosis development in COVID-19 is important for planning therapeutic strategies against this pathological process.

DIAGNÓSTICO DA COVID-19 E SEU IMPACTO SOBRE O RISCO TROMBÓTICO EM UMA COORTE DE PACIENTES SIMULTANEAMENTE HOSPITALIZADOS POR SÍNDROME RESPIRATÓRIA AGUDA GRAVE

Objetivos: Evidências prévias sugerem que o risco trombótico é maior na COVID-19 do que em outros tipos de síndrome respiratória aguda grave (SRAG). Contudo, tal comparação se baseou principalmente em coortes históricas. O objetivo deste estudo foi avaliar a incidência de eventos tromboembólicos em pacientes com COVID-19 e outras SRAG internados em um mesmo período de tempo. Material e métodos: Foram selecionados pacientes internados entre março e junho de 2020 no Hospital de Clínicas - UNICAMP que atendiam aos critérios clínicos de SRAG segundo o Ministério da Saúde e a Definição de Berlim, e que apresentavam ao menos 2 resultados de RT-PCR ou ELISA confirmando ou excluindo o diagnóstico de COVID-19. Dos 253 indivíduos internados por SRAG nesse período, foram incluídos 101 pacientes COVID-19 e 102 pacientes não-COVID-19. Os demais foram excluídos por prontuário médico incompleto (n = 16) ou falta de exame laboratorial para COVID-19 (n = 34). Análise descritiva, testes de qui-quadrado, testes-t e regressão logística binária foram usados para comparar os pacientes COVID-19 e não COVID-19. Resultados: Pertenciam ao sexo masculino 62% e 48% dos pacientes COVID-19 e não-COVID-19, respectivamente (P = 0.07). A mediana de idade, em anos, foi 55.77 (IQR 42.31 a 66.68) no grupo COVID-19 e 59.04 (IQR 45.13 a 69.73, P = 0.39) no grupo não-COVID-19. Ambos os grupos apresentaram um escore de Pádua (COVID-19: 3 IQR 2 a 4;não-COVID-19: 3 IQR 2 a 5, P = 0.47) e uma saturação de oxigênio (COVID-19: 92% IQR 90% a 96%;não-COVID-19: 94% IQR 91% a 97%, P = 0.44) semelhantes à admissão. Contudo, a necessidade de suporte de oxigenação invasiva (37.6% vs. 14.7%, P = 0.0002), de drogas vasoativas (44.6% vs. 21.6%, P=0.0006) e de internação em UTI (55.4% vs. 40.2%, P = 0.04) foi maior entre aqueles infectados por SARS-CoV-2. Em conformidade, esses mesmos pacientes permaneceram internados por mais tempo (15 dias IQR 6 a 30.5 vs. 7 dias IQR 3 a 16.3, P < 0.0001) e vieram a óbito com mais frequência (27.7% vs. 14.7%, P = 0.03). Em relação a marcadores de coagulação, não houve diferença estatisticamente relevante entre os grupos quanto a tempo de protrombina, fibrinogênio e D-dímero (COVID-19: 1488 ng/mL IQR 726.5 a 3476;não COVID-19: 1773 ng/mL IQR 807.5 a 4153.8, P = 0.57). Apesar do uso de tromboprofilaxia ter sido mais comum entre pacientes COVID-19 (76.2% vs. 41.2%, P < 0.0001), a incidência de eventos tromboembólicos confirmados por exame de imagem se mostrou similar entre os grupos, mesmo após ajuste para múltiplos fatores (idade, sexo, tromboprofilaxia, hipertensão arterial, diabetes mellitus, escore de Pádua, internação em UTI, tempo de internação total): houve 7 eventos em 7 pacientes não COVID-19 e 13 eventos em 9 pacientes COVID-19 (OR ajustado 0.91, 95% IC 0.28-2.95, P = 0.87). Os eventos mais recorrentes no grupo COVID-19 foram embolismo pulmonar (53.8%) e trombose venosa profunda (23.1%), que representaram 57.1% (P = 0.37) e 14.3% (P = 0.37) dos eventos não-COVID-19, respectivamente. Discussão: Ao analisar pacientes internados em um mesmo período de tempo, constatamos que, embora elevado, o risco tromboembólico na COVID-19 é semelhante ao de outros tipos de SRAG, indicando que um estado de hipercoagulabilidade é inerente à SRAG em geral. Além disso, os resultados obtidos revelam que o uso de tromboprofilaxia foi significativamente maior no grupo COVID-19, e que não houve diferença estatisticamente relevante entre os níveis de D-dímero dos pacientes COVID-19 e não COVID-19. Conclusão: Tais achados fornecem uma melhor compreensão sobre o risco tromboembólico associado à infecção por SARS-CoV-2, e sugerem que evidências prévias de taxas de trombose mais elevadas na COVID-19 sofreram viés pelo uso de coortes históricas.